การจัดการสวิตช์ระดับโมเลกุลนี้กำลังถูกสำรวจเพื่อรักษามะเร็ง
นักวิทยาศาสตร์สามคนได้รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ประจำปี 2019 จากผลงานด้านการรับรู้และตอบสนองต่อออกซิเจนของเซลล์
Gregg Semenza จากคณะแพทยศาสตร์มหาวิทยาลัย Johns Hopkins, William Kaelin จากสถาบันมะเร็ง Dana-Farber ในบอสตัน และ Peter Ratcliffe จากสถาบัน Francis Crick ในลอนดอนได้ค้นพบเกี่ยวกับระบบ HIF ซึ่งเป็นโปรตีนที่ปรับการตอบสนองของเซลล์ต่อออกซิเจน นักวิจัยทั้งสามคนจะแบ่งเงินรางวัลออกเป็น 9 ล้านโครนสวีเดน หรือมากกว่า 900,000 ดอลลาร์
เช่นเดียวกับเทียนหรือเตาหลอม เซลล์ต้องการออกซิเจนเพื่อให้ทำงานได้อย่างถูกต้อง หากควบคุมออกซิเจนไม่ถูกต้อง เซลล์อาจตายได้ งานนี้มีผลกระทบต่อสรีรวิทยาเกือบทุกด้านตั้งแต่เมแทบอลิซึมไปจนถึงการออกกำลังกาย ภูมิคุ้มกัน การพัฒนาของตัวอ่อน และการตอบสนองต่อการขาดออกซิเจนในระดับความสูง แรนดัลล์ จอห์นสัน สมาชิกคณะกรรมการโนเบลตั้งข้อสังเกตในระหว่างการ ประกาศ รางวัลโดยสภาโนเบลแห่ง คาโรลินสกา สถาบันในสตอกโฮล์มเมื่อวันที่ 7 ตุลาคม ระบบ HIF มีบทบาทในโรคโลหิตจาง มะเร็งหัวใจวาย โรคหลอดเลือดสมอง และความผิดปกติอื่นๆ
เดนนิส บราวน์ นักสรีรวิทยาของเซลล์ที่โรงพยาบาลแมสซาชูเซตส์เจเนอรัลและโรงเรียนแพทย์ฮาร์วาร์ดในบอสตันกล่าวว่า “เซลล์โดยแท้จริงและเปรียบเปรยไม่ได้อาศัยอยู่ในสุญญากาศ” อันที่จริง “ชีวิตอย่างที่เราทราบดีว่าไม่มีออกซิเจนอยู่คงอยู่ไม่ได้” เขากล่าว เป็นเวลาหลายปีที่นักวิทยาศาสตร์เข้าใจดีว่าเซลล์สามารถปรับให้เข้ากับระดับออกซิเจนที่แตกต่างกันได้ แต่ไม่รู้ว่ามันเกิดขึ้นได้อย่างไร จนกระทั่งผู้ได้รับรางวัลใหม่สามคนค้นพบพวกเขา บราวน์ ซึ่งเป็นหัวหน้าเจ้าหน้าที่วิทยาศาสตร์ของ American Physiological Society กล่าว
Semenza และ Ratcliffe ค้นพบว่าเซลล์ทั้งหมดสามารถรับรู้ได้เมื่อระดับออกซิเจนลดลง
แอนดรูว์ เมอร์เรย์ นักชีววิทยาด้านเซลล์จากมหาวิทยาลัยฮาร์วาร์ด กล่าวว่า ร่างกายของคุณทำทุกอย่างเพื่อรักษาระดับออกซิเจนในเลือดและในเนื้อเยื่อให้สูงอย่างเหมาะสม ตัวอย่างเช่น ที่ระดับความสูงที่อากาศบางลง ร่างกายตอบสนองต่อการมีออกซิเจนไม่เพียงพอ ซึ่งเรียกว่าภาวะขาดออกซิเจน โดยการเปิดการผลิตอีริโทรพอยอิติน โปรตีนนั้นซึ่งมักเรียกว่า EPO เป็นฮอร์โมนที่ไตสร้างและส่งสัญญาณให้ไขกระดูกสร้างเซลล์เม็ดเลือดแดง เนื่องจากเซลล์เม็ดเลือดแดงประกอบด้วยเฮโมโกลบิน ซึ่งส่งออกซิเจนไปทั่วร่างกาย ทำให้เซลล์เม็ดเลือดแดงเพิ่มปริมาณออกซิเจนในเซลล์และเนื้อเยื่อ
Semenza ได้ระบุปัจจัยที่ทำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจนหรือ HIF ซึ่งเป็นโปรตีนที่ซับซ้อนซึ่งกระตุ้นการทำงานของยีนที่จำเป็นในการสร้าง erythropoietin และโปรตีนอื่น ๆ ที่ช่วยให้เซลล์ปรับตัวให้เข้ากับสภาวะที่มีออกซิเจนต่ำ
Ratcliffe นักสรีรวิทยาของไตค้นพบว่าเซลล์สร้างโปรตีน HIF อย่างต่อเนื่อง แต่ถ้ามีออกซิเจนเพียงพอ เซลล์ก็จะเคี้ยวโปรตีนเหล่านั้นทันที Murray กล่าว HIF และโปรตีนอื่นๆ ที่กำหนดไว้สำหรับการทำลายจะถูกแท็กด้วยสัญลักษณ์ “กินฉัน” ในรูปของโปรตีนขนาดเล็กที่เรียกว่า ยูบิควิติน ( SN: 10/13/04 )
ในช่วงเวลาเดียวกับที่ Ratcliffe ค้นพบ Kaelin นักชีววิทยาด้านมะเร็งและผู้ตรวจสอบของ Howard Hughes Medical Institute กำลังศึกษามะเร็งที่สืบทอดมาที่เรียกว่าโรค von Hippel-Lindau ผู้ที่เป็นมะเร็งทางพันธุกรรมมักมีเนื้องอกในตับอ่อน ไต และต่อมหมวกไต เช่นเดียวกับในระบบประสาทส่วนกลาง เนื้องอกในระบบประสาทอาจมีลักษณะคล้ายเส้นเลือดพันกัน และบางครั้งผลิตอีริโทรพอยอิติน ซึ่งเป็นข้อบ่งชี้ว่าเซลล์มีออกซิเจนต่ำ
Kaelin ค้นพบว่าโปรตีนที่เรียกว่าVHL complexเพราะพวกมันไปผิดที่ในมะเร็งเหล่านี้ ช่วยติดแท็ก “eat me” กับ HIF ทำให้เกิดการทำลายของมัน Kaelin ตรวจสอบว่า VHL รู้ว่าเมื่อใดควรแท็ก HIF และเมื่อใดควรปล่อยทิ้งไว้ตามลำพัง เมื่อระดับออกซิเจนเป็นปกติ HIF จะเล่นกลุ่มไฮดรอกซิล (แต่ละโมเลกุลของออกซิเจนและโมเลกุลของไฮโดรเจนหรือ OH) กลุ่มของ Ratcliffe และ Kaelin ระบุเอนไซม์ที่รับผิดชอบในการตรึงกลุ่มไฮดรอกซิล ซึ่งเป็น สัญญาณสำหรับ VHL เพื่อเริ่มต้นการทำลาย ของHIF เมื่อระดับออกซิเจนลดลง HIF จะว่างเปล่าจากหมู่ไฮดรอกซิล และ VHL จะไม่สนใจ ทำให้ HIF สามารถกระตุ้นการผลิตอีริโทรพอยอิตินและโปรตีนอื่นๆ ที่จำเป็นต่อการอยู่รอดของออกซิเจนในระดับต่ำ
การกลายพันธุ์ที่ทำให้ VHL หยุดทำงานจะเพิ่มระดับ HIF เพื่อให้เซลล์มะเร็งสามารถกระตุ้นกิจกรรมการขับออกซิเจนและกระตุ้นการเติบโตของหลอดเลือดในเนื้องอก ซึ่งเป็นกระบวนการที่เรียกว่าการสร้างเส้นเลือด ใหม่ ( SN: 2/22/17 ) HIF ยังเกี่ยวข้องกับการเปิดการผลิตโปรตีนที่เรียกว่า VEGF ซึ่งช่วยกระตุ้นการเติบโตของหลอดเลือด
นั่นเป็นสิ่งสำคัญอย่างยิ่งในมะเร็งเนื่องจากเซลล์มะเร็งเติบโตอย่างรวดเร็วและทำให้ออกซิเจนหมดไป เนื้องอกสามารถเติบโตได้เพียงประมาณ 1 มม. โดยไม่ต้องสร้างหลอดเลือดใหม่ เนื่องจากออกซิเจนสามารถแพร่กระจายออกจากเส้นเลือดฝอยได้เพียงประมาณครึ่งมิลลิเมตรก่อนที่เซลล์จะกินเข้าไป
